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aktualisiert am 19. Juli 2019

ISBN 9783843918008

Euro 72,00 inkl. 7% MwSt


978-3-8439-1800-8, Reihe Biologie

Julia Ebel
Untersuchung neurodegenerativer Phänotypen an einem neuen, auf mitochondrialer Fehlfunktion basierenden Tiermodell

126 Seiten, Dissertation Eberhard-Karls-Universität Tübingen (2014), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Neurodegenerative Erkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal die Neurodegeneration ist. Diese führt zu verschiedenen Symptomen wie Bewegungsstörungen oder Demenz. Die Alzheimer´sche Krankheit ist die am weitesten verbreitete Form unter den Demenzerkrankungen. Kennzeichnend für die Krankheit ist der Rückgang der Synapsenzahl, gefolgt von massivem Neuronenverlust vor allem in Kortex und Hippocampus und das Auftreten amyloider Plaques und Neurofibrillen im Gehirn der Erkrankten. Es werden zwei Formen der Erkrankung unterschieden, wobei die Ursache des weitaus häufigeren sporadischen Typs bis heute nicht geklärt ist.

Während die Destabilisierung exzitatorischer Synapsen in der Symptomatik der Alzheimer´schen Erkrankung bekannt ist, fanden inhibitorische GABAerge Synapsen bisher kaum Beachtung. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des Abeta-Peptids auf inhibitorische Synapsen, insbesondere auf deren Gerüstprotein Gephyrin, untersucht. Es wurde festgestellt, dass Abeta in vitro nicht nur zur Destabilisierung von PSD95, einem der Gerüstproteine exzitatorischer Synapsen, sondern auch von Markern inhibitorischer Synapsen führt. Die Behandlung kortikaler Neurone mit Abeta führte zur Aktivierung von GSK3-beta, die Inhibierung von GSK3-beta konnte die Reduktion der Gephyrinclusteranzahl wieder aufheben. Daher scheint GSK3-beta an der Destabilisierung der Gephyrincluster beteiligt zu sein. Auch Inhibierung von AMPK konnte die reduzierte Gephyrinclusteranzahl nach Abeta-Behandlung wieder anheben.

Bereits früh in der Pathogenese der Alzheimer´schen Erkrankung und einiger weiterer neurodegenerativer Erkrankungen wird eine Beeinträchtigung der Mitochondrien beobachtet. Um zu untersuchen, ob die Störung der mitochondrialen Funktionalität an der Ausbildung eines neurodegenerativen Phänotyps beteiligt ist, wurde ein neues Tiermodell entwickelt. Dieses basiert auf miRNA-vermitteltem Knockdown der Untereinheit IV der Cytochrom C Oxidase. Der Knockdown führte weder in vitro noch in vivo zu einer reduzierten Vitalität hippocampaler Neurone, verursachte aber einen hoch signifikanten Verlust an Markern, sowohl für exzitatorische, als auch für inhibitorische Synapsen. Western Blot Experimente zeigten außerdem eine reduzierte Aktivität von mTOR durch den Knockdown der Cytochrom C Oxidase Untereinheit IV. Inhibierung von GSK3-beta konnte die Reduktion der Gephyrincluster in vitro wieder aufheben.