ISBN 9783843956659

978-3-8439-5665-9, Reihe Organische Chemie

Dejana Arnold
Synthese und Untersuchung der Reaktivität von Aminoacidylnukleotiden

169 Seiten, Dissertation Universität Stuttgart (2024), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Aminoacidylnukleotide sind Verbindungen, die sich durch eine Phosphorsäureamid-Bindung zwischen einer Aminosäure und einem Nukleotid auszeichnen. Die Spaltung dieser Bindung spielt bei der Freisetzung von Nukleotidanaloga aus Prodrugs in der Zelle eine wichtige Rolle. Obwohl die enzymatische Hydrolyse bereits gezeigt wurde, könnte eine rasche, chemische Reaktion von Relevanz für die Bioverfügbarkeit solcher Virostatika sein.

Zu diesem Zweck wurden 15 Aminoacidylnukleotide aus den entsprechenden Nukleotiden und Aminosäuren synthetisiert und deren enzymfreie, spontane Hydrolyse unter verschiedenen Reaktionsbedingungen untersucht. So betrug die Halbwertszeit der Freisetzung von AMP ausgehend von Pro-A in einem Ethylimidazol-haltigen Puffer bei 37 °C 2.4 h, was etwa 45-fach schneller ist als die von Ala-A und 120-fach schneller als die von Phe-A. In diesen Experimenten konnte außerdem festgestellt werden, dass die beteiligte Nukleobase unter diesen Bedingungen keinen ausschlaggebenden Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit hat.

An diese Ergebnisse anknüpfend, wurden weitere 8 Verbindungen untersucht, die nicht proteinogene Aminosäuren und andere cyclischen Amine enthielten. Dabei konnte festgestellt werden, dass die Abwesenheit einer Carboxygruppe zu einer deutlichen Verringerung der Reaktionsgeschwindigkeit führt.

Die Fähigkeit der Prolinyl-Nukleotide als besonders reaktive Spezies zu fungieren, legte die Vermutung nahe, dass diese auch als Ausgangsverbildungen für weitere Biomoleküle von Relevanz sein könnten. Die erfolgreiche Synthese der Cofaktoren NAD+, FAD und ATP ausgehend von Pro-A und den entsprechenden Kopplungspartnern (NMN+, FMN und Pyrophosphat) bestätigte diese Hypothese. Außerdem konnte erstmalig gezeigt werden, dass Pro-A als Monomer für enzymfreie Primer-Verlängerung dienen kann.