ISBN 9783843958004

978-3-8439-5800-4, Reihe Organische Chemie

Adrian Humboldt
Synthese und Untersuchung der Reaktivität von nukleotidischen Phosphorsäureamiden

246 Seiten, Dissertation Universität Stuttgart (2026), Softcover, A5

Zusammenfassung / Abstract

Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese neuer Phosphorsäureamide von Ribonukleosiden sowie die Untersuchung ihrer Eigenschaften. Ziel war es, neue ProTide-Strukturen zu entwickeln, die insbesondere in Geweben mit geringer Phosphoramidase-Aktivität eine ausreichende antivirale Wirksamkeit ermöglichen.

Im ersten Teilprojekt wurden Aminoacidyl-Phosphorsäureamide von Adenosin synthetisiert und die enzymfreie Freisetzung des AMPs untersucht. Der Fokus lag auf Prolinyl-AMPs mit verschiedenen Substituenten an der δ-Position der Prolin-Einheit. Dabei zeigt sich, dass insbesondere die Einführung einer Isopropylgruppe oder einer zweiten Carboxygruppe die Freisetzung des Nukleosid-5'-Monophosphats aus dem Prolinyl-AMP deutlich beschleunigt. Die entsprechenden Verbindungen zeigten unter den untersuchten Bedingungen Halbwertszeiten von 10,9 min und damit eine deutlich schnellere Freisetzung als Pro-A mit 2,4 h. Diese Ergebnisse liefern Ansatzpunkte für die Entwicklung neuartiger Prolinyl-ProTides.

Im zweiten Teilprojekt wurden ProTide-Varianten von Remdesivir mit modifizierten Aminosäureestern synthetisiert und biologisch untersucht. Darüber hinaus wurde ein Bemnifosbuvir-Analogon hergestellt. Das Bemnifosbuvir-Analogon zeigte eine höhere antivirale Wirksamkeit gegen das West-Nil-Virus in A549-Lungenzellen als die Ausgangsverbindung. Die Ergebnisse zeigen, dass gezielte strukturelle Modifikationen von ProTides einen Ansatz zur Optimierung ihrer antiviralen Aktivität darstellen.