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aktualisiert am 02. Oktober 2024
978-3-8439-2460-3, Reihe Organische Chemie
Persefoni Thomopoulou Synthese und biologische Charakterisierung neuartiger Derivate des Naturstoffes Colchicin
274 Seiten, Dissertation Universität Köln (2015), Softcover, A5
In dieser Dissertation werden die Synthese von biologisch hochwirksamen, B-Ring modifizierten Colchicinoiden und die Entdeckung von neuartigen und chemisch überraschenden Transformationen beschrieben. Durch diversitätsorientierte Derivatisierung von Colchicin mittels Mikrowellen-vermittelter, Cu(I)-katalysierter 1,3-dipolarer Cycloaddition (Click-Chemie) wurde eine Substanzbibliothek von 27 Triazol-Derivaten hergestellt. Anhand der biologischen Ergebnisse konnten neue und wichtige Erkenntnisse über Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR) erlangt werden, die gezielte strukturelle Optimierungen von besonders wirksamen Vertretern (IC50 < 10 nM) erlaubten. Mit der semisynthetischen Bereitstellung einer Reihe von B-nor-Colchicinoiden konnte erstmalig das biologische Wirkprofil dieser jungen Substanzklasse erforscht werden. Hierbei wurde ein Derivat mit herausragenden pharmakologischen Eigenschaften identifiziert, welches insbesondere für die selektive Apoptose-Induktion von multiresistenten Tumorzelllinien geeignet ist. In diesem Zusammenhang scheint die Michael-Akzeptor-Fähigkeit wichtiges Strukturmotiv zu sein und erste Studien legen eine kovalente Fixierung am Wirkort nahe. Im Rahmen der Derivatisierungen wurden zudem ungewöhnliche chemische Transformationen an Colchicinoiden entdeckt, welche neben 6π-Elektrocyclisierungen auch eine pericyclische Oxa-hexatrienyl-cyclopropan-artige Umlagerung umfassen.